Stress oxy hóa là gì? Các công bố khoa học về Stress oxy hóa

▪ Tóm tắt  Nhiều loài phân tử oxy phản ứng (ROS) liên tục được sản xuất trong thực vật như là sản phẩm phụ của quá trình chuyển hóa hiếu khí. Tùy thuộc vào bản chất của các loài ROS, một số trong số đó rất độc hại và bị khử độc nhanh chóng bởi nhiều cơ chế enzym và phi enzym trong tế bào. Trong khi thực vật có nhiều cơ chế để chống lại sự gia tăng mức độ ROS trong điều kiện căng thẳng abiotic, trong những tình huống khác, thực vật dường như chủ động sản xuất ROS như các phân tử tín hiệu để kiểm soát nhiều quá trình khác nhau, bao gồm phòng thủ chống lại mầm bệnh, cái chết tế bào theo chương trình, và hành vi khí khổng. Bài đánh giá này mô tả các cơ chế hình thành và loại bỏ ROS trong thực vật trong quá trình phát triển và dưới điều kiện stress sinh học và không sinh học. Những hiểu biết mới về độ phức tạp và vai trò mà ROS đóng vai trong thực vật đã đến từ các phân tích di truyền của các đột biến khử độc và tín hiệu ROS. Xét tới những phân tích biểu hiện toàn bộ bộ gen do ROS gây ra gần đây, các chức năng và cơ chế khả thi cho việc cảm nhận và truyền tín hiệu ROS trong thực vật được so sánh với những cơ chế tương tự ở động vật và nấm men.

Tóm tắt —Bằng chứng tích lũy cho thấy stress oxy hóa làm thay đổi nhiều chức năng của nội mô, bao gồm cả sự điều hòa trương lực mạch. Sự bất hoạt của nitric oxide (NO ^· ) bởi superoxide và các gốc oxy hóa mạnh khác (ROS) dường như xảy ra trong các điều kiện như tăng huyết áp, tăng cholesterol máu, tiểu đường, và hút thuốc lá. Mất NO ^· liên quan đến các yếu tố nguy cơ truyền thống này có thể phần nào giải thích tại sao chúng gây ra xơ vữa động mạch. Trong số nhiều hệ thống enzyme có khả năng sinh ra ROS, xanthine oxidase, NADH/NADPH oxidase, và synthase nitric oxide nội mô không ghép cóp đã được nghiên cứu kỹ lưỡng trong các tế bào mạch máu. Khi vai trò của các nguồn enzyme ROS khác nhau này trở nên rõ ràng, có thể sẽ có thể sử dụng các phương pháp điều trị cụ thể hơn để ngăn chặn sự sản sinh của chúng và cuối cùng là chỉnh sửa rối loạn chức năng nội mô.

Yếu tố phiên mã Nrf2 rất quan trọng đối với sự cảm ứng qua yếu tố đáp ứng chất chống oxy hóa (ARE) của các gen enzym giai đoạn II giải độc và chống stress oxy hóa. Phân tích chi tiết về hoạt động khác biệt của Nrf2 được thể hiện trong các dòng tế bào chuyển gen đã dẫn đến việc nhận dạng một loại protein mới, mà chúng tôi gọi là Keap1, protein này ức chế hoạt động phiên mã của Nrf2 bằng cách gắn đặc hiệu với miền điều hòa ở đầu N-terminal bảo tồn tiến hóa của nó. Homolog gần nhất của Keap1 là một protein liên kết actin thuộc loài Drosophila được gọi là Kelch, điều này cho thấy rằng Keap1 có thể là một yếu tố hiệu ứng tế bào chất của Nrf2. Sau đó, chúng tôi chứng minh rằng các tác nhân điện ly hóa kháng lại sự ức chế của Keap1 đối với hoạt động của Nrf2 in vivo, cho phép Nrf2 chuyển từ bào tương vào nhân và tăng cường phản ứng ARE. Chúng tôi suy luận rằng Keap1 và Nrf2 tạo thành một cảm biến tế bào quan trọng đối với sức ép oxy hóa và cùng nhau trung gian hóa một bước quan trọng trong con đường liên lạc tín hiệu dẫn đến sự kích hoạt phiên mã qua cơ chế chuyển vị nhân mới của Nrf2 này. Sự kích hoạt của Nrf2 sau đó dẫn đến sự cảm ứng của enzym giai đoạn II và các gen chống stress oxy hóa nhằm đối phó với các tác nhân điện ly hóa và các loại oxy phản ứng.

Stress oxy hóa và tổn thương oxy hóa đối với các mô là những điểm kết thúc phổ biến của các bệnh mãn tính, chẳng hạn như xơ vữa động mạch, tiểu đường và viêm khớp dạng thấp. Câu hỏi được đặt ra trong bài tổng quan này là liệu stress oxy hóa gia tăng có vai trò chính trong sinh bệnh học của các biến chứng tiểu đường hay nó chỉ đơn thuần là một chỉ báo thứ cấp của tổn thương mô giai đoạn cuối trong tiểu đường. Sự gia tăng các sản phẩm glycoxid hóa và lipoxid hóa trong huyết tương và protein mô cho thấy stress oxy hóa gia tăng trong tiểu đường. Tuy nhiên, một số sản phẩm này, chẳng hạn như các hợp chất 3-deoxyglucosone gắn với các dư lượng lysine và arginine, được hình thành độc lập với hóa học oxy hóa. Mức độ nền tảng cao của các nền tảng có thể oxy hóa cũng có thể giải thích cho sự gia tăng các sản phẩm glycoxid hóa và lipoxid hóa trong protein mô, mà không cần thiết phải viện dẫn sự gia tăng trong stress oxy hóa. Hơn nữa, mức độ amino acid bị oxy hóa đã điều chỉnh theo tuổi tác, một chỉ báo cụ thể hơn về stress oxy hóa, không tăng trong collagen da ở bệnh tiểu đường. Chúng tôi đề xuất rằng sự gia tăng sửa đổi hóa học của protein bởi carbohydrate và lipid trong tiểu đường là kết quả của sự quá tải lên các con đường trao đổi chất liên quan đến việc giải độc các hợp chất carbonyl phản ứng, dẫn đến mức độ ổn định chung tăng lên của các hợp chất carbonyl phản ứng được hình thành bởi cả phản ứng oxy hóa và không oxy hóa. Sự gia tăng glycoxid hóa và lipoxid hóa của protein mô trong tiểu đường do đó có thể được coi là kết quả của sự gia tăng stress carbonyl. Sự phân biệt giữa stress oxy hóa và stress carbonyl được thảo luận cùng với các ý nghĩa điều trị của sự khác biệt này.

Loại oxy phản ứng (ROS), cho dù được sản sinh nội sinh như một hệ quả của các chức năng tế bào bình thường hay xuất phát từ các nguồn bên ngoài, đều tạo ra một mối đe dọa thường trực đối với các tế bào sống trong môi trường hiếu khí vì chúng có thể gây ra tổn hại nghiêm trọng cho DNA, protein và lipid. Tầm quan trọng của tổn thương oxy hóa trong sinh bệnh học của nhiều bệnh tật cũng như trong các quá trình thoái hóa của lão hóa đã ngày càng trở nên rõ ràng trong vài năm qua. Các tế bào chứa một số cơ chế phòng vệ chống oxy hóa để giảm thiểu sự dao động của ROS, nhưng sự sản sinh ROS thường vượt quá khả năng phòng vệ chống oxy hóa của tế bào, dẫn đến một trạng thái được gọi là stress oxy hóa. Sự sống sót của vật chủ phụ thuộc vào khả năng của các tế bào và mô để thích ứng hoặc kháng cự lại stress, và sửa chữa hoặc loại bỏ các phân tử hoặc tế bào bị tổn hại. Nhiều cơ chế phản ứng với stress đã tiến hóa cho những mục đích này, và chúng nhanh chóng được kích hoạt để phản ứng lại các tổn thương oxy hóa. Một số con đường được liên kết ưu tiên với sự sống sót tăng cường, trong khi những con đường khác thường liên quan đến cái chết tế bào. Một số con đường khác nữa đã được chứng minh liên quan đến cả hai cực tùy thuộc vào hoàn cảnh cụ thể. Trong bài đánh giá này, chúng tôi thảo luận về các con đường truyền tín hiệu khác nhau được biết đến là được kích hoạt để phản ứng lại stress oxy hóa trong các tế bào động vật có vú, các cơ chế dẫn đến sự kích hoạt của chúng, và vai trò của chúng trong việc ảnh hưởng đến sự sống sót của tế bào. Những con đường này tạo thành các con đường quan trọng cho các can thiệp điều trị nhằm hạn chế tổn thương oxy hóa hoặc làm giảm hậu quả của nó. Đã công bố năm 2002 Wiley‐Liss, Inc.

Hệ thống chất chống oxy hóa phức tạp đã được phát triển ở động vật có vú để giảm thiểu stress oxy hóa. Tuy nhiên, các loài phản ứng dư thừa do oxy và nitơ vẫn có thể dẫn đến tổn thương oxy hóa cho mô và cơ quan. Stress oxy hóa được coi là một cơ chế bệnh lý kết hợp, và nó góp phần vào sự khởi đầu và tiến trình của tổn thương gan. Nhiều yếu tố nguy cơ, bao gồm rượu, thuốc, ô nhiễm môi trường và xạ trị, có thể làm tăng stress oxy hóa trong gan, điều này lại dẫn đến các bệnh gan nghiêm trọng, như bệnh gan do rượu và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Việc ứng dụng các chất chống oxy hóa cho thấy đây là một chiến lược chữa trị hợp lý để ngăn ngừa và chữa trị các bệnh gan liên quan đến stress oxy hóa. Mặc dù các kết luận từ các nghiên cứu lâm sàng vẫn chưa chắc chắn, các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra tác dụng điều trị đầy hứa hẹn của các chất chống oxy hóa trên các bệnh gan. Các chất chống oxy hóa tự nhiên nằm trong các loại thực vật ăn được hoặc thuốc thường có khả năng chống oxy hóa và quét gốc tự do mạnh mẽ cũng như tác dụng kháng viêm, điều này cũng được cho là cơ sở cho các hoạt động sinh học khác và lợi ích sức khỏe. Trong bài tổng quan này, PubMed đã được tìm kiếm một cách rộng rãi cho các nghiên cứu tài liệu. Các từ khóa để tìm kiếm stress oxy hóa bao gồm gốc tự do, oxy phản ứng, các loài nitơ, liệu pháp chống oxy hóa, thuốc Trung Quốc, sản phẩm tự nhiên, chất chống oxy hóa và các bệnh gan. Các tài liệu, bao gồm cả của chúng tôi, với các nghiên cứu về stress oxy hóa và liệu pháp chống oxy hóa trong các bệnh gan đã được tập trung. Nhiều yếu tố gây ra stress oxy hóa ở gan và tác động của các chất chống oxy hóa trong việc ngăn ngừa và điều trị các bệnh gan đã được tóm tắt, đặt câu hỏi và thảo luận.

Các thuật ngữ ‘chất chống oxy hóa’, ‘căng thẳng oxy hóa’ và ‘tổn thương oxy hóa’ được sử dụng rộng rãi nhưng hiếm khi được định nghĩa. Bài tổng quan ngắn này cố gắng định nghĩa chúng và xem xét các cách mà căng thẳng oxy hóa và tổn thương oxy hóa có thể ảnh hưởng đến hành vi của tế bào cả trong cơ thể và trong nuôi cấy tế bào, sử dụng ung thư làm ví dụ.

Mục tiêu— Để xác định các điều kiện lâm sàng liên quan đến stress oxy hóa toàn thân trong một nhóm dân cư. Thông tin về các yếu tố nguy cơ tim mạch liên quan đến stress oxy hóa toàn thân chủ yếu được thu thập từ các mẫu được chọn lọc kỹ lưỡng với các giai đoạn phát triển bệnh mạch máu. Do đó, việc đánh giá mức độ đóng góp tương đối của mỗi yếu tố nguy cơ tim mạch với stress oxy hóa toàn thân trở nên khó khăn và khó xác định xem các yếu tố nguy cơ này có hoạt động độc lập hay không và có áp dụng cho quần thể chung hay không.

Phương pháp và Kết quả— Chúng tôi đã nghiên cứu 2828 đối tượng từ Nghiên cứu Tim mạch Framingham và đo lường nồng độ 8-epi-PGF _2α đã được tỷ lệ hóa bằng creatinin nước tiểu như một chỉ số của stress oxy hóa toàn thân. Các mô hình hồi quy đa biến điều chỉnh theo tuổi và giới tính được sử dụng để đánh giá các tương quan lâm sàng của stress oxy hóa. Trong các mô hình đã điều chỉnh theo tuổi và giới tính, nồng độ 8-epi-PGF _2α đã được tỷ lệ hóa bằng creatinin nước tiểu tăng lên có liên quan tích cực với giới tính nữ, điều trị tăng huyết áp, hút thuốc, tiểu đường, mức glucose trong máu, chỉ số khối cơ thể (BMI) và tiền sử bệnh tim mạch. Ngược lại, tuổi tác và cholesterol toàn phần có mối tương quan âm với nồng độ 8-epi-PGF _2α đã được tỷ lệ hóa bằng creatinin nước tiểu. Sau khi điều chỉnh cho một số biến số đồng, tuổi giảm và tỷ lệ cholesterol toàn phần/HDL, giới tính, hút thuốc, chỉ số khối cơ thể, glucose trong máu và bệnh tim mạch vẫn có liên quan đến nồng độ 8-epi-PGF _2α trong nước tiểu.

Kết luận— Hút thuốc, tiểu đường và chỉ số khối cơ thể có liên quan mật thiết với stress oxy hóa toàn thân được xác định bởi nồng độ 8-epi-PGF _2α đã được tỷ lệ hóa bằng creatinin trong nước tiểu. Ảnh hưởng của chỉ số khối cơ thể bị ảnh hưởng ít bởi mức glucose trong máu và bệnh tiểu đường, điều này có thể gợi ý vai trò quan trọng của stress oxy hóa trong tác động tiêu cực của béo phì đối với bệnh tim mạch.

Thiệt hại đại phân tử do gốc tự do gây ra đã được nghiên cứu sâu rộng như một cơ chế của stress oxy hóa, nhưng các thử nghiệm can thiệp quy mô lớn với các chất chống oxy hóa thu hồi gốc tự do cho thấy ít lợi ích ở người. Bài tổng quan hiện tại tóm tắt dữ liệu hỗ trợ một giả thuyết bổ sung cho stress oxy hóa trong bệnh tật có thể xảy ra mà không cần gốc tự do. Giả thuyết này, được gọi là "giả thuyết redox," cho rằng stress oxy hóa xảy ra như một hệ quả của việc gián đoạn các mạch redox thiol, vốn thường hoạt động trong tín hiệu tế bào và điều hòa sinh lý. Các trạng thái redox của hệ thống thiol nhạy cảm với các chất oxy hóa hai điện tử và được kiểm soát bởi thioredoxin (Trx), glutathione (GSH), và cysteine (Cys). Hệ thống Trx và GSH được duy trì trong điều kiện ổn định, nhưng không cân bằng, do quá trình oxy hóa liên tục của thiol tế bào với tỷ lệ khoảng 0,5% tổng lượng thiol mỗi phút. Các thiol nhạy cảm với redox là yếu tố thiết yếu cho quá trình truyền tín hiệu (ví dụ, H-Ras, PTP-1B), sự gắn kết của yếu tố phiên mã lên DNA (ví dụ, Nrf-2, nhân tố nhân nơi-κB), sự kích hoạt thụ thể (ví dụ, αIIbβ3 integrin trong hoạt hóa tiểu cầu), và các quá trình khác. Các chất oxy hóa không gốc tự do, bao gồm peroxit, aldehyde, quinone, và epoxide, được sinh ra enzymatically từ cả tiền chất nội sinh và ngoại sinh và không yêu cầu gốc tự do làm trung gian để oxy hóa hoặc sửa đổi các thiol này. Do các điều kiện không cân bằng trong các con đường thiol, việc sinh ra bất thường các chất oxy hóa không gốc với tỷ lệ tương đương với oxy hóa bình thường có thể đủ để làm mất chức năng. Cơ hội đáng kể tồn tại để làm sáng tỏ các con đường kiểm soát thiol cụ thể và phát triển các chiến lược can thiệp nhằm khôi phục kiểm soát redox bình thường và bảo vệ chống lại stress oxy hóa trong quá trình lão hóa và bệnh liên quan đến lão hóa.